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中国人群回顾性研究提示，与HER2零表达人群相比，HER2低表达非特殊类型浸润性的临床生物学特征可能受到HR状态的影响。
乳腺癌是全球女性中发病率最高的恶性，其中非特殊类型浸润性乳腺癌（IBC-NST）是最常见的亚型，占浸润性乳腺癌（IBC）的70%～80%[1–3]。在分子分型指导下，HER2高表达患者在过去数年间从多种靶向治疗中获益，疗效显著提升。相比之下，传统意义的HER2阴性（包括HER2低表达和HER2零表达）患者长期缺乏有效的靶向治疗选择。近年来抗体偶联药物（ADC）如德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2低表达人群中展现出积极疗效，引发临床关注。DESTINY‐Breast04研究初步结果显示，T-DXd可以显著延长HER2低表达患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）[4,5]。然而，关于HER2低表达乳腺癌是否具备独立的生物学特征及其预后意义目前仍存在争议。为进一步阐明该群体的临床特征和预后趋势，近期一项基于中国人群的大型回顾性队列研究[6]，比较了HER2低表达与HER2零表达（IHC 0）IBC-NST患者的临床病理特征、治疗模式和生存结局，旨在为后续HER2低表达人群的精准识别和临床管理提供支持。本文特此梳理研究主要内容，供读者参考。
研究方法
本研究基于上海交通大学乳腺癌数据库（SJTU-BCDB），回顾性收集了2009年7月至2019年12月在上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院和瑞金医院接受手术治疗的IBC患者资料，依据标准筛选最终纳入2071例经免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）检测明确为HER2低表达或HER2零表达的IBC-NST患者。排除标准包括合并其他组织学类型、既往其他恶性肿瘤、HER2 IHC为2+但缺乏FISH结果等情况。
根据HER2表达水平，患者被分为两组：HER2低表达组：IHC 1+或2+且FISH阴性（n=1618）和HER2零表达组：IHC 0（n=453）。为进一步评估激素受体（HR）状态对HER2表达预后价值的影响，研究按HR表达状态（阳性或阴性）进行了亚组分析。主要研究终点为乳腺癌无病间期（BCFI）和总生存期（OS）。
统计学分析方面，采用χ2检验比较HER2低表达组与HER2零表达组的分类变量差异，采用Kaplan-Meier法绘制生存分析曲线，并通过log-rank检验进行组间比较。进一步通过Cox比例风险模型评估影响BCFI和OS的独立预后因素，结果以风险比（HR）及95%置信区间（CI）表示。
研究结果
总体队列患者的临床病理特征与生存预后分析
HER2低表达组与HER2零表达组在年龄构成上总体相近（56.1 ± 12.2 vs. 54.7 ± 13.0），但40岁以下人群在HER2零表达组占比更高（14.8% vs. 11.0%，P=0.027）。HER2低表达组显示出更高比例的HR阳性（83.0% vs. 62.9%）、雌激素受体（ER）阳性和孕激素受体（PR）阳性患者，同时Ki67指数≤20%及肿瘤分级I–II的比例也更高（P<0.001）。此外，该组接受内分泌治疗的比例明显更高（79.8% vs. 59.8%），而接受化疗的比例相对略低（72.5% vs. 78.1%）。两组在绝经状态、肿瘤大小、淋巴结状态、TNM分期等方面差异不显著。
表1 基于HER2状态分组患者的临床病理特征
表2 基于HER2状态分组患者接受治疗情况
在整体患者队列中，平均中位随访时间为79（5-147）个月。Kaplan-Meier分析显示HER2低表达组与HER2零表达组在5年无病间期（BCFI：91.5% vs. 91.9%，P=0.919）和5年总生存期（OS：96.0% vs. 94.7%，P=0.282）方面差异均无统计学意义。
图1 总队列中基于HER2状态分组患者的BCFI和OS分析
HR状态分层亚组分析
在HR状态分层分析中，研究进一步探讨了HER2表达水平在HR阳性与HR阴性患者中的临床特征与预后差异。
表3 基于HR状态分层的HER2低表达和HER2零表达患者的临床病理特征
在HR阳性亚组（n=1628）中，HER2低表达组（n=1343）与HER2零表达组（n=285）在年龄分布、绝经状态、肿瘤大小、淋巴结分期、TNM分期、肿瘤分级、Ki67指数等方面均无显著差异，治疗方式也高度一致。在随访期内，两组患者的生存结局基本一致，5年BCFI率分别为92.8%和93.2%（P=0.809），5年OS率分别为97.1%和96.1%（P=0.539），结果表明在HR阳性亚组患者中HER2表达状态对患者的预后无显著影响。
图2 HR阳性患者中HER2低表达和HER2零表达患者的BCFI和OS分析
而在HR阴性亚组（n=443）中，HER2低表达者（n=275）更常见于40岁以上（89.1% vs. 79.8%，P=0.007）及绝经后人群（62.2% vs. 51.8%，P=0.031）。但两组在肿瘤大小、TNM分期、Ki67指数、肿瘤分级、手术类型及辅助治疗策略等方面基本一致。生存数据显示，两组患者的5年BCFI率分别为85.3%（HER2低表达）与89.7%（HER2零表达），P=0.177；5年OS率分别为90.8%与92.2%，P=0.613。提示在HR阴性亚组中，HER2表达状态与患者预后亦无显著关联。
图3 HR阴性患者中HER2低表达和HER2零表达患者的BCFI和OS分析
进一步的单因素分析提示，无论HR状态如何，HER2状态与患者的BCFI或OS均无显著相关性（P > 0.005）。
表4 基于HR状态分层的HER2低表达和HER2零表达患者BCFI和OS的单因素分析
尽管两组在大多数病理参数上相近，但Cox多因素回归分析提示，HER2低表达是HR阴性亚组中BCFI的独立不良预后因素（HR=1.781，95% CI：1.061–2.989，P=0.029），但与OS无显著关联。此外，N2–N3期淋巴结状态是BCFI和OS的共同不良预后因素，PR阴性与较短的BCFI显著相关（P=0.002），而ER阴性则与较短的OS显著相关（P=0.001）。
表5 基于HR状态分层的HER2低表达和HER2零表达患者多因素Cox分析
总结与讨论
随着ADC在HER2低表达乳腺癌患者中显示出积极疗效，该亚型近年来受到广泛关注。然而，其是否具备独立的生物学特征仍存在争议，尤其在不同HR亚型中是否存在潜在的生物学差异，尚有待进一步探究。本研究基于大样本中国女性IBC-NST患者队列，探讨了HER2低表达与HER2零表达IBC-NST的临床病理特征和预后差异。
研究结果显示，HER2低表达患者更常见于HR阳性、低分级及低增殖指数群体，但在总人群中与BCFI和OS无显著关联。进一步基于HR表达状态进行亚组分析发现，在HR阳性患者中HER2表达状态对患者的临床特征及生存结局均无明显影响；而在HR阴性患者中，HER2低表达与较高复发风险相关，并为BCFI的独立不良预后因素。提示HER2表达状态在不同HR背景下可能具有不同的生物学和临床意义。
值得注意的是，HER2免疫组化（IHC）评分的判读主观性较强，检测结果的一致性和准确性仍是临床实践中的挑战。因此，在HER2低表达人群的识别中，检测标准和操作流程的标准化亟需加强。
综上，尽管HER2低表达乳腺癌是否为独立亚型仍存在争议，但当前研究结果提示HER2低表达IBC-NST的预后价值可能受到HR状态的影响。在HER2阴性人群中，综合考虑HER2表达和HR状态有助于更准确地评估预后风险，并为后续HER2靶向药物（如ADC）在低表达人群中的应用提供潜在依据。
参考文献：
[1].Tan PH, Ellis I, Allison K, et al. The 2019 World Health Organization classification of tumours of the breast. Histopathology. 2020;77(2):181-185. doi:10.1111/his.14091
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[3].Lei S, Zheng R, Zhang S, et al. Breast cancer incidence and mortality in women in China: temporal trends and projections to 2030. Cancer Biol Med. 2021;18(3):900-909. doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0523
[4].Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690
[5].Yamashita T, Sohn JH, Tokunaga E, et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in previously treated Asian patients with HER2-low unresectable/metastatic breast cancer: subgroup analysis of the DESTINY-Breast04 study. Breast Cancer. 2024;31(5):858-868. doi:10.1007/s12282-024-01600-7
[6].Chen Y, Ye X, Wang J, Han B. Comparative analysis of the clinicopathological features and prognostic implications of invasive breast carcinoma of nonspecial type exhibiting HER2-low and HER2-zero expressions. Journal of Cancer Research and Therapeutics. 2025;21(2):425-434. doi:10.4103/jcrt.jcrt_277_24
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